Murrang vähiravis? Kuidas muuks tarbeks loodud ravimeid vähi vastu kasutada
Meditsiiniteadlased tegid pikaajalises võitluses vähktõbede vastu jahmatava avastuse — sageli pole neil õrna aimugi, kuidas vähivastased ravimid toimivad. Uute raviviiside väljatöötamise seisukohalt võib taoline aps aga olla väga hea uudis.
„Me ei taha väita, et need ravimid pole tõhusad,“ selgitas USA-s California osariigis tegutseva Stanfordi ülikooli geneetik Ann Lin. „Nad tõepoolest hävitavad vähirakke ja teevad seda sageli üsna hästi; küll aga ei tee nad seda, mida nende arendajad uskusid neid tegevat.“
Suur osa vähivastaste ravimite väljatöötamisest käib jätkuvalt katse-eksituse-meetodil. Onkoloogid on tihtilugu sunnitud rakendama ravimeid, mille toimemehhanismidest neil pole selget arusaamist.
Seni varjule jäänud teadmiste hankimine nende ravimite kohta on kriitilise tähtsusega samm edasi, kuna võimaldab sõeluda välja tõelised, spetsiifilised molekulaarsed mehhanismid, mis päriselt vähirakke surmavad.
Kui need mehhanismid edukalt tuvastatakse, saavad ravimiarendajad asuda muude raviviiside seast otsima just selliseid, mis vähirakke samal moel ründavad.
Kui Lin tegeleb selliste molekulaarmehhanismide otsimisega, mis võivad kaasa tuua uute vähiravimite arendamise, läheneb Todd Golub probleemile teisest küljest. Ta tuvastab selliseid vähiravimeid, mille toimete põhjalikum analüüsimine võiks kaasa tuua vähktõbede vohamist pärssivate uute mehhanismide avastamise.
Massachusettsi tehnikainstituudi ja Harvardi ülikooli Eli ja Edith L. Broadi nimelise instituudi vähiuuringute programmi vastutav teadusametnik ja juhataja Golub mõistis, et katse-eksituse-meetodil rajanevad otsingud võivad osutuda äärmiselt kasulikeks, kui neid on võimalik läbi viia kiiresti ja tõhusalt.
Golubi labor töötaski välja täpselt sellise meetodi — ravimite sõelumise ülikiire protsessi PRISM (ingl profiling relative inhibition simultaneously in mixtures; „suhtelise inhibitsiooni samaaegne profileerimine segudes”), mis on juba osutunud tähelepanuväärselt edukaks.
Golub leiab, et nii Lini ülitäppis-uuringutel kui ka tema enda laia haardega ravimiotsingutel on oma koht vähiraviviiside avatud andmebaasis Cancer Dependency Map („onkoloogiliste sõltuvusseoste kaardistamine“).
Projekt, mida on nimetatud „vähktõbede täppisraviviiside prekliiniliseks vundamendiks“, sillutab teed tulevikku, mil teadlased lisaks ravimite täpsete toimemehhanismide tundmisele oskavad neid ka iga üksiku patsiendi vajadustele vastavaks kohandada. Ravimiarendajad saavad andmebaasis läbi viia täppisotsinguid, mille alusel uusi raviviise välja töötada.
Vähiravi-valdkonnas on edusammud visad tulema. „Prognooside kohaselt põrub kliinilistes katsetes 97% loodetavatest ravimitest,“ osutas Lin. „Seda on rohkem kui üheski muus valdkonnas.“ Lisaks on COVID-19-paanika suunanud lühiajaliste ravimiuuringute fookuse vähiravist eemale, ehkki koroonaviirus ohustab keskmisest rohkem patsiente, kelle immuunsüsteem on kahjustatud.
Uuele eesmärgile pühendudes ei olnud Linil aimugi, kui üüratu on väljakutse, millega tal rinda pistma tuleb hakata.
2017. aastal analüüsis ta, kuidas vähirakud rakendavad ensüümi nimetusega MELK. Hulk varasemaid uurimusi oli sedastanud, et vähirakud ei saa ilma selleta elada, mistõttu paistis olevat tegu lootustandva nõrga kohaga vähktõbede enesekaitse-mehhanismis. Samal ajal viidi juba läbi kliinilisi vähiravi-katseid hulga MELK-i blokeerivate ühenditega.
Geenide molekulaarse redigeerimise meetodi CRISPR/Cas9 abil aretasid Lin ja kolleegid hulga vähirakke, mis ei olnud võimelised MELK-i tootma. Suremise asemel jätkasid vähirakud aga häirimatult vohamist. Sarnaseid katseid korrates selgus, et vähirakke ei huvita sugugi need konkreetsed geenid, mida ravimitega rünnata püüti. Mingil moel õnnestus neil ravimitel aga siiski vähirakke hävitada.
Tänu CRISPR-ile oli töörühmal võimalik üht MELK-i pärssivatest ravimitest üksikasjalisemalt uurida ja mõistatusele viimaks ka lahendus leida. Nimelt ilmnes, et too ravim ründab vähilisi rakke hoopis teistsuguse mehhanismi abil kui see, mida ravimiarendajad enda arust rakendasid — tegelikult blokeeris ühend ensüümi nimetusega CDK11, mis reguleerib vähi vohamist.
Uute teadmistega relvastatud onkoloogid saavad nüüd hakata arendama täpsemaid vähivastaseid raviviise. Siiski kujuneb selliste uute ravimite turuletoomise protsess ka tulevikus keeruliseks ja aeganõudvaks — ja siinkohal tulebki mängu Golubi lähenemine.
Vähki hävitavate ravimite otsimise, nende toimemehhanismide uurimise ja ohutuse katselise kontrollimise asemel võttis Golubi töörühm ette valimi meditsiinilisi ühendeid, mille tarvitamine inimeste ravis on juba ametkondadelt rohelise tule saanud.
Uurijad kaevusid ravimikandidaate otsima Broadide-nimelise instituudi nn ravimite ümberkohandamise keskusesse (ingl Drug Repurposing Hub), kuhu on kokku kogutud tohutu hulk inimestele küll ohutuks tunnistatud, ent viimase etapi kliinilistes katsetes kehvi tulemusi andnud ja seetõttu kasutusele võtmata jäänud farmatseutilisi ühendeid.
Suurem osa neist ravimitest arendati küll muude haiguste raviks, kuid Golub oletas, et mõned neist võivad juhtumisi osutuda tõhusateks vähiravimiteks.
Golubi töörühm otsustas uurida 4518 eri ravimi mõjusid 24-st eri tüüpi kasvajast kogutud 578-le vähiraku-liinile. Katse-eksituse-meetodi rakendamine sellisel moel võib tunduda hullumeelne — ja vaid mõned aastad tagasi olekski seda olnud.
Ülesande muutis praktiliselt teostatavaks ülikiire sõelumistehnika PRISM: uurijad kinnitasid iga rakuliini külge geneetilise n-ö triipkoodi, mis võimaldas hulga rakuliinidega katseid teha samaaegselt ning kogu andmetöötlusmahukat protsessi mugavalt automatiseerida.
Endi üllatuseks tuvastasid Golub ja kolleegid „maha kantud“ ravimite seast vähivastaseid toimeid peaaegu 50-l. Kuna need ravimid on juba inimestele ohutuks tunnistatud, saab nendega kliinilisi katseid läbi viia kiirkorras.
Mis veelgi põnevam — mõned selle eksperimendi käigus välja nopitud ravimitest paistavad vähkkasvajaid ründavat viisidel, mida varem pole laboratooriumides täheldatud. Just need uued vähivastased ühendid on Lini välja töötatud CRISPR-analüüsi olulisemad kandidaadid, mille abil võidakse avastada uusi molekulaarseid tehnikaid vähktõbedega võitlemiseks.
Katse-eksituse-meetodi ja täppisanalüüsi praktilise sulandamisega on juba algust tehtud Saudi Araabias kuningas Abdullah’ nimelises teadus- ja tehnikakõrgkoolis. Õppeasutuse juures töötav bioinformaatika ekspert Sara Althubaiti on loonud „tehisintellektipõhise“ tarkvara, mis tegeleb vähktõbede geneetikat kirjeldava tohutusuure andmebaasi sõelumisega.
„Tehisintellekt“, mis tegeleb DNA-mutatsioonide ja eri vähktõbede käitumise vaheliste seniavastamata seoste väljasõelumisega, on juba tuvastanud kümneid potentsiaalselt vähki pärssivaid „sihtgeene“ — s.t just sellist teavet, mida on tarvis Golubi onkoloogiliste seoste andmekogu täiendamiseks.
