Hoffman jõudis oma kuulsaima avastuseni 16. aprillil 1943, kui kogemata imendus tema sõrmeotste kaudu verre kübeke LSD-25 märgistust kandvat kemikaali.

Mõju avaldas muljet ja mõned päevad hiljem, 19. aprillil, 1943 neelas ta alla 250 milligrammi LSD-d, pannes sellega toime esimese täisväärilise happerännaku. LSD fännide seas hakati seda päeva hiljem tähistama „jalgrattapäevana“ kuna tõsine laks jõudis härra Hoffmanile kohale ajal kui ta laborist jalgrattaga koju sõitis, kirjutab Wired.

Teadlane kirjeldab oma esimest kogemust oma autobiograafias „LSD, mu probleemne laps“ järgnevalt: „Unenäolaadses seisundis suletud silmadega (päevavalgus oli minu jaoks liiga ere), tajusin katkematut fantastiliste piltide voogu, eriskummalisi kujundeid koos intensiivse, kaleidoskoopse värvidemänguga. Peale kahte tundi see seisund hääbus.“

Tänu sellele kogemusele hakkas Hoffman eksperimenteerima teistegi hallutsinogeenidega ja ta propageeris neid abivahenditena nii psühhoanalüüsis kui isiklikus arengus. Seevastu oli ta väga kriitiline 60ndate alternatiivkultuuri suhtes, süüdistades juhutarbijatest amatööride karja aine anastamises saamata aru nii selle positiivsetest kui negatiivsetest mõjudest. Ise kasutas ta LSD kohta väljendit „hinge ravim“.

Oma saja aasta sünnipäeval sõnas Albert Hoffmann tuhandetele õnnesoovijatele: „LSD tahtis mulle midagi öelda. See andis mulle sisemise rõõmu, avatud meele, tänulikuse, avatud silmad ja sisemise tundlikkuse loodu imede suhtes.“

Hoffman oli ka see mees, kes sünteesis esimesena 1958 aastal psilotsübiini, seentes (n kärbseseenes) leiduva tugeva hallutsinogeeni.