Geeniuuringud on haiguste mõistmiseks kasutud?

 (14)
Geeniuuringud on haiguste mõistmiseks kasutud?
AFP/Scanpix

Mida täpsemalt teadlased inimese pärilikkusainet uurivad, seda selgemini tunnetavad nad, et paljude hädade puhul pole võimalik kindlaks määrata ühest geneetilist põhjust.

Möödunud aasta jaanuaris avaldasid Ameerika ja Rootsi arstid näiliselt teedrajava uurimuse: meestel, kel oli genoomis viis kindlat geenivarianti, on peaaegu kümme korda suurem risk haigestuda eesnäärmevähki, kõlas selle sõnum, kirjutab ajakiri Tarkade Klubi.

Nii tugevat efekti «pole kunagi varem nähtud», teatas uuringus osalenud Põhja-Carolina osariigi Wake Foresti ülikooli meditsiiniteaduskonna arst Xu Jianfeng. Haiguse varaseks avastamiseks soovib ta nüüd turustada geenitesti firma Proactive Genomics kaudu, mille asutajate hulka ta kuulub.

Mitte kõik ei pea seda heaks mõtteks. Bostonis asuva Harvardi ülikooli rahvatervise teaduskonna ruumis 207 teeb teadust õpetlane, kes on seda uuringut põhjalikult analüüsinud. Tema nimi on Peter Kraft ning ta on õppinud saksa keelt ja matemaatikat. Tema uksel ripub Brechti luuletus «Kahtleja» ja see sobib hästi selle viisiga, kuidas ta oma ametit epidemioloogina peab.

Kraft ei vaidlusta ajakirjas New England Journal of Medicine ilmunud töö tõsiseltvõetavust. Kuid talle jäi silma, kui osavalt autorid andmeid esitlevad, nii et nende leitud geenivariandid näivad eriti ohtlikud. Selleks võrdlesid nad mehi, kel polnud ühtegi varianti, nendega, kel olid olemas kõik viis. Vaid siis, kui mõlemad äärmused teineteise kõrvale asetada, näitavad arvutused ähvardavalt suurt riski.

Enamik uuritud 4700 mehest ei kuulu aga üldse neisse äärmusrühmadesse. Ümmarguselt 90 protsendil on nimelt üks, kaks või kolm varianti - ja riskierinevused nende gruppide vahel on tühised.

«Meeste valdava enamuse kohta kümnekordselt suurenenud risk seega üldse ei kehti,» ütleb Peter Kraft. «Siin küsin ma endalt, kas geenitest on tõepoolest mõttekas?» Ta pole oma skepsisega üksi. Ka Põhja-Carolina osariigis Durhamis asuva Duke'i ülikooli geneetik David Goldstein turtsatab, kui pidevalt geenijahtijate uutest edusõnumitest kuuleb. Paljud leiud, mida avalikkusele jultunult haigusgeenidena müüakse, on pelgalt statistilised silmatorkavused. Lokkispäine teadlane, kes külalisele plätudes vastu tuleb, jutustab, kuidas ta asus ise, vaimustust täis, DNAst haiguste põhjusi otsima.

Eesmärgiks polnud nõndanimetatud monogeensed haigused, mille puhul üks kindel geenidefekt üheselt pärilikku haigust põhjustab. Pigem jahtis ta haigusi, nagu vähk või südamerabandus, mis sõltuvad geenidest, aga mille taga on ka keskkonnamõjurid.

Kuid umbes pooleteise aasta eest hakkas Goldstein üha sügavamalt asja üle järele mõtlema. Mida põhjalikumalt tema ja teised genoomiuurijad võrdlusuuringutes esile kerkivaid geenilõike otsisid, seda vähem selgus.

Näiteks teise tüübi diabeet. Seda ainevahetushaigust põhjustab eelkõige liikumisvaegus ja vale toitumine, kuid sel on pärilik komponent - ja teadlased soovisid leida selle eest vastutavaid geene.

«Viisime läbi uurimusi kümnete tuhandete patsientidega,» ütleb Goldstein. «Selle juures leiti tõepoolest palju silmatorkavaid geenivariante, kuid need kõik suutsid seletada vaid paari protsenti pärilikust teise tüübi suhkurtõve juhtudest. Kus on ülejäänud suur osa?» Tema vastus: ülejäänu tukub DNAs ja on jäänud kahe silma vahele, kuna praegused otsimeetodid on liiga jämeda võrguga. Üks kindel haigus seostub kümnete või isegi sadade selliste genoomist veel üles leidmata kohtadega. Kui aga haiguse bioloogiliseks põhjustajaks on nii suur hulk geene, on nende seast iga üksiku ennustusvõime äärmiselt väike.

Sel põhjusel seavad bioloogid kahtluse alla ka selle, kui kasulikud on kliinilises mõttes kommertslikud DNA-analüüsid, milliseid trügib massiturule aina enam. 2008. aasta septembris langetas California firma 23andMe hindu 60 protsendi võrra. Kes maksab 399 dollarit, saab teele panna süljeproovi ja võib juba veidi aja pärast võrgulehel näha oma geneetilist iseloomustust: see hõlmab sadu haigusi ja tunnuseid.

Kuid selgub, et need testid sisaldavad geenivariante, mille mõju tervisele on hoopis märksa väiksem, kui arvatud. «Minu jaoks on see puhas meelelahutus, sest praegu ei paku genoomifirmad midagi, mis kliiniliselt kasutatav oleks,» ütleb geneetik Goldstein. «Te ju ei usu, et teete sellise testiga midagi, mis on teie tervisele oluline.»

David Altshuler Cambridge'is, Massachusettsis asuvast Broadi instituudist kuulub samuti genoomiuuringute valdkonnas juhtivate teadlaste hulka - ja ka temal pole huvi oma DNA lähema tundmaõppimise vastu. «Kui keegi selle mulle CD peal annaks, keelduksin andmeid vaatamast,» ütleb ta. «Neil pole tähendust.»

Ajakirja Tarkade Klubi juulinumbris:
• Uus võidujooks Kuule
• Kuhu jääb universaalne gripivaktsiin?
• Kosmos Eesti elu edendamas
• Milliseid väärtusi peidab veel Eesti maapõu?
• Külma fusiooni tagasitulek
• Poltaava lahing muutis Euroopa nägu

Uus arusaam pärilike haiguste olemusest ei lase mitte ainult praegu kasutatavatel DNA-analüüsidel üleliigsetena paista, vaid ulatub palju kaugemale: kui osutub tõeks, et kindla haigusega seonduvad kümned, kui mitte sajad genoomilõigud, siis on üks moodsa biomeditsiini kandvaid mõisteid - personaliseeritud meditsiin - rajatud valele alusele.

Sellega kaotaks jalgealuse hüpotees, mis on viimastel aastatel geeniuuringuid ajendanud ja miljoneid neelanud: lootus, et paljude inimhädade taga on loetud arv haigusgeene, mida esineb elanikkonnas võrdlemisi tihti.

Need eeldatavad haigusgeenid olid 20 aasta eest sügavamaks põhjuseks, miks patuselt kallist inimese genoomi järjestamist hakati tagant kiirustama. Kui täielik järjestus 2003. aastal laiali laotus, märkisid teadlased genoomis ära miljon kohta, kus inimesed üksteisest erinevad. Need SNPd (kõnekeeles snipid, Single Nucleotide Polymorphisms ehk ühenukleotiidsed polümorfismid) mängisid genoomi avarustes teeviitade rolli.

Vaevalt oli genoom välja kuulutatud, kui tegelik töö lahti läks. Teadlased otsisid massitestide abil SNPsid, mis kindlate haiguste korral tihedamini esinevad. Kaalutlus kõlas: kui leitakse silmatorkav SNP, peab selle läheduses olema geen, mis haiguse tekkes olulist rolli mängib.

Tõepoolest on bioloogid leidnud geene, mis on kliinilises mõttes olulised. BRCA1 või BRCA2 tõstavad suhtelist riski haigestuda rinnavähki kolme- kuni seitsmekordselt. Ja geen nimega APOE4 suurendab Alzheimeri tõve riski 3 kuni 15 korda. «Lähtusime sellest, et leida rohkem sarnase tähendusega geene,» meenutab Harvardi epidemioloog Kraft.

Kuid need ootused näivad aina enam ja enam paistvat soovmõtlemisena. BRCA1 ja APOE4 olid ilmselt erandid. Enam kui sada võrdlevat uuringut rohkem kui 70 sagedasema haiguse kohta on praeguseks läbi viidud - kuid loodetud saagist pole jälgegi. Leitud on 200 SNPd, mis parimal juhul selgitavad bioloogiliselt murdosa haigustest.

Müsteerium on vaid näiliselt vastuolus paljude edusõnumitega, mis laboratooriumitest tulevad. Möödub vaevalt nädalat, mil teadlased ja meedia järjekordse «haigusegeeni» avastamist ei tähistaks. Kuid enamikul juhtudel, nagu ka viie väidetava eesnäärmevähi geeni puhul, on tegelikkuses tegu vaid SNPdega, mil arvatavasti mingit kliinilist tähendust pole.

Samas paisutavad teadlased oma kõhnu leide süstemaatiliselt suuremaks, väiksemaid ohte üheks suureks kokku arvutades, on Kraftile silma jäänud: «Teadlased ei ole immuunsed survele näidata tulemusi ülespuhutuna, et saada tihedamini tsiteeritud ja hankida teadusrahasid.»

Genoomianalüüside pakkujatel on Krafti sõnul «rahaline stiimul oma testide tähenduse osas liialdada, kuigi nende ennustusvõime on sama mis kristallkuulil mu kirjutuslaual».

Tõepoolest jälgivad ka firma 23andMe töötajad, kelle seas on palju geneetikuid, kuidas personaliseeritud meditsiinile praegu võluvõimet omistatakse. Kuid järeldusi pole nad siiani teinud, ütleb ettevõte pressiesindaja Rachel Cohen. «See ei muuda midagi selles, et SNPd mängivad tervise puhul olulist rolli,» ütleb ta.

Genoomiuurijate seas on vahepeal puhkenud debatt selle üle, kuidas peaks teadustööd edasi suunama. Samal ajal, kui ühed veel rohkem ja veel suuremaid võrdlusuuringuid nõutavad, peavad skeptikud, nagu Goldstein, seda puhtaks ajaraiskamiseks. «Kui teise tüübi diabeedi osas on uuritud 30 000 patsienti, siis pean mõttetuks selle arvu suurendamist 60 000 või 100 000-ni,» ütleb ta.

Miks massilise sõelumisega nii vähe välja tuli, on tema sõnul lihtne seletada. Paljud pärilikud haigused tulenevad geenidest, mis viivad ka selleni, et haigestunud sigivad kehvemini, ütleb teadlane. «Need variandid on meile halvad ja seetõttu on neil rahvastikus äärmiselt madal levik,» selgitab Goldstein.

Need pigem haruldased haigusgeenid esinevad vähem kui ühel protsendil rahvastikust ja seetõttu on pole neid seniste tavaliste jämeda sõelaga uuringute puhul üles leitud.

Goldstein pakub välja radikaalselt teise strateegia: selle asemel, et võrrelda lihtlabaselt omavahel haigete ja tervete inimeste geneetikat, peaksid teadlased haigete inimeste genoomi põhjalikult uurima, geen geeni haaval. «Peaksime alustama sellega, et järjestama täielikult patsientide genoomid,» nõuab Goldstein.

Kuni viimase ajani oleks selline ettepanek olnud täiesti ebapraktiline. Kuid aina kiiremad sekveneerimismeetodid teevad tervete patsiendirühmade uurimise nüüd kättesaadavaks: lõik lõigu haaval, et seekord midagi kahe silma vahele ei jääks.

Duke'i ülikooli laboris juba proovivad Goldstein ja tema kolleegid uut lähenemist. Helesinistes sekveneerimismasinates olevad proovid pärinevad hemofiiliat põdevatelt inimestelt. Nad said 1980. aastate alguses, kui ei olnud veel mingeid ohutusmeetmeid, hüübimisfaktoreid, mis olid saastunud HI-viirusega. Paljud hemofiilikud nakatati toona sel moel HI-viirusega ja nad surid hiljem aidsi. Üksikud nende seas olid aga immuunpuudulikkuse vastu resistentsed.

Teised uuringud näitasid, et mõnedel õnnelikel oli rakkudel muutunud retseptor, nii et HIV ei saanud sisse tungida. Kuid see seletab vaid väikese osa resistentsuse juhtudest. Paljud selle retseptorivariandita hemofiilikud elasid aga samuti haiguse üle - mispärast küll?

Mõistatuse lahendamiseks järjestasid Goldstein ja tema kaastöötajad nüüd 50 haigestunu DNA: nende resistentsuse bioloogiline selgitus peab paiknema kusagil nende geenides. Pioneeruurimus on alles algus. Järgmisena soovib Goldstein samal moel leida ka haigusgeene. Nii on kavas täielikult järjestada skisofreeniasse haigestunud inimeste genoomid, et teha lõpuks ometi kindlaks haiguse eest vastutavad geenid.

Teadlane peab võimalikuks, et lõpuks võidakse jõuda isegi kainestava paradigma muutuseni: kas ei haigestu iga patsient mitte iseomasel geneetilisel põhjusel? Kas on igaühel meist individuaalsed haigusegeenid?

«Siis satuksime raskustesse,» ütleb Goldstein, sest ravi väljatöötamine poleks pea üldse võimalik ega taskukohane.»

Tähtsam veel on see, et see teadvustus muudaks põhjalikult meie arusaama haigustest. Võib-olla pole olemas haigust nimega skisofreenia. Pigem võib olemas olla sadu erinevaid haigusi, mis puht juhuslikult kutsuvad esile samu sümptomeid.