“Äratuskellageen” selgitab bioloogilise kella äratusfunktsiooni
Bioloogiline kell “keerab” iga päev tööle meie ainevahetuse, lülitades sisse olulised füsioloogilised funktsioonid, mis ütlevad organismile, et nüüd on aeg tõusta ja särada. Uue geeni ja selle avastamine, kuidas too geen igal hommikul kella käivitab, võib aidata selgitada unehäirete, vananemise ja krooniliste haiguste nagu vähi ja diabeedi geneetilisi aluseid ning tuua viimaks kaasa raviviisid nende tõbede arstimiseks, vahendab MedicalXpress.com.
“Sisuliselt kujutab inimorganism endast portsu kellasid,” räägib Salki regulatiivbioloogia labori aseprofessor Satchindananda Panda, kes juhatas uurimust koos järeldoktorist teaduri Luciano DiTacchioga. “Me teadsime umbkaudu, milline mehhanism kella käiku öösel aeglustab, ent mitte seda, mis selle hommikul jälle “tiksuma” paneb. Nüüd, kus oleme selle välja selgitanud, saame põhjalikumalt uurida, kuidas meie bioloogilised kellad lähevad rikki sedamööda, kuidas me vananeme ja kroonilistesse haigustesse nakatume.”
Ajakirjas Science eile ilmunud aruandes kirjeldavad Salki instituudi uurijad koos kolleegidega McGilli ülikoolist ja Albert Einsteini nimelisest arstiteaduste kolledžist seda, kuidas geen tähistusega KDM5A kodeerib valku nimega JARID1a, mis toimib lülitina biokeemilises vooluahelas, mis meie tsirkadiaanrütmi e bioloogilise ööpäevakella käimiskiirust haldab.
Avastus täidab lünga molekulaarmehhanismis, mis kontrollib meie igapäevast une ja ärkveloleku tsüklit. Keskset rolli bioloogilises kellas mängib valk nimega PERIOD (PER). PER-valkude kogus igas rakus kerkib ja langeb iga 24 tunni jooksul. Meie rakud kasutavad PER-valgu taset päevaaja-näidikuna ja ütlevad selle põhjal ülejäänud organismile, millal magada ja millal ärkvel olla.
Teadlased teadsid, et kaks geeni — CLOCK ja BMAL1 — on peamised tegurid, mis PER-valgu tasemeid kontrollivad. Sedamööda, kuidas PER-valgu tase päeva jooksul kasvab, tipnedes õhtul, pärsib see mingil moel geenide CLOCK ja BMAL tegevust, kahandades seega öisel ajal ise oma taset.
PER-valgu määra öine alanemine aeglustab meie bioloogilisi süsteeme: meie vererõhk langeb, pulss aeglustub ja vaimsed protsessid käivad maha. Seni oli aga jäänud mõistatuseks, kuidas täpselt ilmneb öine puhkepaus ning kuidas CLOCK- ja BMAL-valgud selle igal hommikul jälle tühistavad ning PER-valgu tasemeid kergitava.
Uurimuses, mida rahastati suuremas osas Salki innovatsioonifondist, tuvastasid Panda ja kolleegid ühendi tähistusega JARID1a, teatud tüüpi ensüümi, mis toimib otsekui molekulaarne fanfaar, mis kõiki rakke ja elundeid igal hommikul tööle huikab. Uurides inimeste, hiirte ja äädikakärbeste rakkudes kehtivaid tsirkadiaanrütme reguleerivaid geneetilisi mehhanisme, avastasid uurijad, et normaalse tsüklilisuse tagamiseks nii rakutasandil kui organismi igapäevases käitumises oli JARID1a hädavajalik.
Inimeste ja hiirte rakkudes, mida oli geneetiliselt modifitseeritud JARID1a-d alatootma, ei kerkinud PER-valgu tase igal päeval normaalsele tasemele. Äädikakärbestel, kellel oli esile kutsutud samasugune geneetiline muudatus, olid PER-valgu tasemed samuti madalad. Kärbestel kadus ajataju — nad ei teadnud enam, millal magada või ärgata, ning tegid ühe pika ööune asemel nii päeval kui öösel korduvaid uinakuid.
Molekulaarkella peensusi veelgi põhjalikumalt uurides leidsid Panda ja kolleegid, et igal hommikul taaskäivitab JARID1a geenid CLOCK ja BMAL1; selleks peab JARID1a tühistama pidurvalgu HDAC1 toimimise. Uurijad oletavad, et PER-valk on see, mis annab HDAC1-le käsu öösel iseenda tootmist pärssida. “JARID1a annab pidurvalgule märku, et too tagasi tõmbuks, ning see panebki geenide CLOCK ja BMAL1 ajurid igal hommikul uuesti tuure üles võtma,” räägib Panda.
Et oma avastusi biokella toimemehhanismide kohta kinnitada, uurisid teadlased geneetiliselt muundatud, ilma JARID1a-geenita hiirte ja äädikakärbeste rakke. Nad viisid JARID1a kärbeste DNA-sse, mis pani tööle HDAC-piduri, nii et kärbeste normaalne une-ärkveloleku-tsükkel taastus. Hiirte rakke töötlesid nad JARID1a tööd matkiva ravimiga, mis samuti taastas loomade bioloogiliste kellade normaalse töö.
Nüüd, kus teadlased on aru saanud, miks me igal hommikul üles ärkame, oskavad nad edasi uurida JARID1a rolli unehäirete ja krooniliste haiguste juures ning võimalik, et töötada välja seda sihikule võtvaid uusi ravimeid.
Näiteks paistab biokell vananedes maha käivat, tuues eakamatel inimestel sageli kaasa uinumisraskuseid. Samuti on leitud veenvaid tõendeid, et vahetustega töötajatel, näiteks medõdedel ja avariiteenistujatel, kes käivad tööl pikkades vahetustes, mis häirivad nende une ja ärkveloleku normaalset 24-tunni-rütmi, on palju suurem risk haigestuda teatud haigustesse.
Bioloogilisel kellal paistab mõnede haiguste kujunemises olevat oluline roll, tõenäoliselt seetõttu, et see mõjutab igapäevaselt ainevahetuse tempot. Rakkude töö päevased tsüklid on — nii normaalse arengu korral kui vähktõve puhul — rakkude kasvamist ja jagunemist haldavate geneetiliste mehhanismide normaalse toimimise jaoks kriitiliselt tähtsad.
Samuti on biokella reguleeritavate ainevahetustsüklitega seotud teine levinud krooniline haigus, diabeet e suhkurtõbi. Näiteks paistab suhkrute rasvaks teisendamise protsess, mida terve organism toimetab vaid paar korda päevas, diabeetikute kehades sageli toimuvat päev otsa, mis annab mõista, et sisemine kell on kontrolli alt väljunud.
“Hämmastavalt suure osa meie tervislikust seisundist ja nooruslikkusest määrab see, kas me saame öösiti korralikult magada,” kuulutab Panda. “Nüüd, kus oleme tuvastanud JARID1a rolli meie ööpäevatsüklis, seisab me ees terve uus uurimisvaldkond. Peame välja selgitama, miks mõnede inimeste tsirkadiaanrütmid on paigast nihkunud ning võib-olla leidma isegi uusi meetodeid nende aitamiseks.”
Jälgi Forte uudiseid ka Twitteris!