Saksa rahvuse Püha Rooma riigi valitseja Karl V (kes teatavasti oli ühtlasi ka Hispaania kuningas, Madalmaade valitseja ja koondas enda võimu alla üleilmse koloniaalimpeeriumi, kus Päike kunagi ei loojunud) saavutas Rooma vallutamisega võidu nn Cognaci liiga üle (kuhu kuulusid Prantsusmaa, Milano, Veneetsia, Firenze ja Paavstiriik). Kuigi vormiliselt rüüstasidki Roomat keisrile sõnakuulmatud väed, pääses paavst Clemens VII eluga põgenema vaid lojaalsete Šveitsi kaardiväelaste suurte ohvrite hinnaga.

Niisiis, 1526. aastal püüdis paavst Clemens VII (ametis 1523-1534) luua uut laiaulatuslikku koalitsiooni, et Habsburgide võim Itaalialt maha raputada. Tegemist oli osaga pikaleveninud Itaalia sõdadest (1494-1559), mil ennekõike prantslased, hispaanlased ja sakslased, aga nende liitlastena ka peaaegu kõik ülejäänud Itaalia pärast lahinguid pidasid.

1525. aastal oli Prantsuse kuningas François I langenud hispaanlaste kätte vangi, vabanemiseks pidi tegema suuri järeleandmisi, aga mõistagi polnud nende üle rõõmus. Paavst otsis seekord liitlasi koos Veneetsiaga, leidis kohe üksmeele prantslastega, tõmmati kaasa ka Firenze vabariik ja Sforzade võimu all olnud Milano, samas kui Inglise kuningas Henry VIII jäi esialgu liidust siiski eemale. Karl V võimu all olid sel ajal suured alad Euroopas, ning lisaks sakslastele ja hispaanlastele sõdis tema poolel ka Genua vabariik.

Keiserlikud landsknechtidest ja kondotjeeridest koosnevad palgasõdurite väed, koos hispaanlastega, keda juhtis Bourboni hertsog Charles III (ise prantslane) olid löönud prantslaste väge ja piirasid Rooma, seejärel ka Napoli sisse. Kuna juba enne seda oli ilmnenud, et tulevasel keisril pole raha palgasõduritele maksmiseks, läks 34 000-meheline armee Rooma peale tegelikult Karl V luba ootamata. Nende seas oli küll ka luterlasi, kes Roomat mandumise sümboliks pidasid, ennekõike aga tavalisi kõrilõikajaid ja bandiite.

Rünnaku alguses aga Bourboni hertsog hukkus (väidetavalt olevat skulptor ja muusik Benvenuto Cellini tulistanud teda) ja juhita jäänud väed leidsid võimaluse Roomat põhjalikult rüüstada. Landsknechte juhtis rüüstamisel Georg von Frundsberg, itaallastest sõdureid Fabrizio Maramaldo, Luigi Gonzaga ja Ferdinando Gonzaga, oma talupoegade massiga saabus linna ka kardinal Pompeo Colonna.

Roomat kaitses vaid 5000 meest Renzo da Ceri juhtimisel ja lisaks veel 186 paavsti šveitsi kaardiväelast. Linn oli küll tugevate müüride ja tugevama kahuriväega, aga sellest polnud palju kasu.

Hertsog Charles III tungis esimeste seas linna, kuid tema valge mantel tegi väejuhist ideaalse sihtmärgi tulistajale. Keiserliku armee sõdurid kasutasid võimalust, et nende üle juhtimine oli kadunud, Oranje vürsti Philibert de Châloni juhtimist enamik neist ei tunnistanud ja kuigi kirikuriigi pealinna vallutamine polnud tõsine katsumus, järgnes ulatuslik linna rüüstamine.

Paavsti šveitsi kaardiväele, keda juhtis Kaspar Röist, saabus sel ajal küll nende ajaloo kuulsusrikkaim hetk, kui 189 kaardiväelasest vaid 42 pääses eluga, aga nende ohverdustest piisas, et paavst jõudis linnast põgeneda. Röist mõistagi hukkus, nagu ka enamik kaardiväelastest langes vihases võitluses Püha Peetruse basiilika treppidel.

Alustuseks notiti ükshaaval maha veel tuhatkond paavsti poolehoidjat, siis läks rüüstamine lahti. Kirikud ja kloostrid, mis ette jäid, rööviti paljaks ja purustati, isegi keisrimeelseid kardinale ei säästetud, tavaliste linnakodanike majadest ei tasu vist hakata rääkimagi. Vatikani raamatukogu pääses rüüstamisest vaid seetõttu, et Philibert de Châlon oli selle oma isiklikuks peakorteriks teinud.

Kolm päeva pärast rüüstamiste algust käskis Philibert vägedel lõpetada, kuid tema käsust ei hoolitud. Enne piiramist oli linnas 55 000 elanikku, kellest suur osa põgenes, aga hinnanguliselt 6000 kuni 12 000 inimest kaotas rüüstavate palgasõdurite käe läbi oma elu. Laibad jäid tänavaile lagunema, levitades ka nakkushaigusi, mis nõudsid seejärel ka paljude rüüstajatest sõdurite elu, kes ei lahkunud Roomast enne 1528. aasta veebruari. Rüüstamine lõppes alles siis, kui linnast kõik toiduvarud ja röövitav kraam oli otsa saanud.

Just selle sündmuse mälestuseks annavad Šveitsi kaardiväe sõdurid tänaseni oma vande just 6. mail.

Karl V ise väljendas sügavat piinlikkust selle üle, mida tema väed Roomas teinud olid. Paavst maksis lõpuks 400 000 dukatit, et ellu jääda. Paavstist polnud enam reformatsiooni pidurdajat, järgnenud sajanditel küll paavstivõim käis tugevalt alla, samas kui ka keisritest polnud jõudu, kes tegelikult Itaalia vürstiriikide isetegevust oleks suutnud ohjeldada.

Paavst oli sunnitud Habsburgide-vastasest mässust taganema ja 1530. aastal Karl V Bolognas pidulikult keisriks kroonima. Tegemist oli küll viimase keisriga, kes paavsti poolt keisriks krooniti, järgmised Habsburgide soo esindajad lugesid keisritiitlit juba päranduseks, mida edasi anda, alates sellest kui Karl V 1558. aastal lõpuks keisritrooni maha sai pandud.