Kaua otsitud autismigeenid murti lahti
Üks uurimus täpsustab kuni 15 protsendi autismijuhtude põhjuseks oleva geenipiirkonna, teine näitab kätte kahel elutähtsal geenirajal kaotsi läinud või dubleeritud DNA-järjestused. Märkimisväärne on, et mõlemad uurimused leidsid geene, mis vastutavad ajusiseste ahelate moodustumise eest varajases lapsepõlves, vahendab ScienceDaily.
"Kuna teised autismiuurijad on viidanud intrigeerivale võimalusele, et autism tekib ajurakkude vahelistest ebanormaalsetest ühendustest aju varajases arengustaadiumis, on väga innustav leida tõendeid selle kohta, et mutatsioonid ajusiseste ühenduste moodustamisel osalevates geenides suurendavad lapse autismi haigestumise riski," ütleb uuringu juhataja, Philapdelphia lastehaigla rakendusgenoomika keskuse direktor, arstiteaduste ja filosoofiadoktor Hakon Hakoranson. Koos peamise kaasautori, neuroloogi Gerard D. Schellenbergiga kuulub Hakoranson ka Pennsylvania ülikooli arstiteaduskonna kolleegiumisse.
"See põhjalik uuring avab tee autistiliste häirete keskendatumale uurimisele," ütleb Philadelphia lastehaigla teadustöö osakonna juhataja Philip R. Johnson. "See kujutab endast suurt hüpet autismi uurimises, samamoodi nagu mõne aastakümne eest, kui avastati vähke tekitavad geenid, sooritas hüppe onkoloogia. Meie ulatuslik pediaatrilise genoomika programm on näidanud täpselt kätte konkreetsed geenid ja bioloogilised rajad. Avastus loob aluse bioloogiliste teadmiste teisendamisele potentsiaalseteks autismiteraapiateks tulevikus." Haigla 2006. aastal avatud rakendusgenoomika keskus on maailma suurim lastehaiguste geneetilisele analüüsile pühendunud asutus.
Enam kui kümne asutuse uurijate, kaasa arvatud autismigenoomi-projekti AGP liikmetega koostööd teinud Hakonarson juhtis mõlemat uurimust, mille tulemused avaldati 28. aprillil ajakirja Nature veebiversioonis.
Autism on kõige tuntum autismispektri häire (ASD). Samasse rühma kuuluvad mitmed lapseea närviarenguhäired, mis tekitavad probleeme sõnalises suhtluses, ühiskondlikus lävimises ja käitumises. Nagu perekondlikud uuringud on näidanud, mõjutab ASD-sid, milliseid arvatakse USA-s avalduvat umbes ühel lapsel 150st, tugevalt geneetika. Varasemad uuringud on ASD-de esinemise riski kergitamist pannud süüks mitmele haruldasi variante kandvale kromosoomi-piirkonnale, kuid seni pole teadlased suutnud sagedaminiesinevaid geenivariante üheselt tuvastada ega kopeerida.
Üks Hakoransoni rühma kahest uurimusest on esimene, mis identifitseerib autismiga seonduvaid üldlevinud geenivariante. Üliautomatiseeritud genotüüpimisvahendite abiga, mis suudavad skannida tuhandete inimeste genoome kogu nende ulatuses, leidsid teadlased, et ASD-dega laste viienda kromosoomi konkreetses piirkonnas esines rohkem geenivariante kui tervel kontrollrühmal. Nimetatud piirkond asub kahe geeni, kadheriin-9 (CDH9) ja kadheriin-10 (CDH10) vahel, mis kannavad koode närvirakkude kleepuvusmolekulide moodustamiseks.
Närvirakkude kleepuvusmolekulid on olulised, sest mõjutavad seda, kuidas närvirakud omavahel suhtlevad, mida peetaksegi ASD-sid ühendavaks põhiprobleemiks. "Need molekulid avalduvad neuronite rakukestade pinnal ning võtavad osa nii areneva aju füüsilise struktuuri kui eri ajupiirkondade vaheliste funktsionaalsete ühenduste vormimises," ütleb Hakonarson. "Ehkki konkreetne geenivariant võib konkreetse inimese ASD-riski tõsta väga vähe, võib meie avastatud variandi arvele meie hinnangul kanda kuni 15 protsenti kõigist elanikkonna seas levinud ASD-dest."
Hakonarsoni töörühm viis esmalt läbi DNA-seonduvuse uuringud kogu genoomi ulatuses, kasutades selleks 3100 DNA-proovi 780st ASD-tõbiste lastega USA perekonnast. Seejärel uuriti korraga 1200 haigestunud katsealust ja 6500 tervet kontrollrühmlast. Tulemusi korrati kahe täiendava sõltumatu valimiga. Kokku analüüsiti 12 834 katsealuse DNA-d.
Hakonarsoni teine ajakirjas Nature avaldatud uurimus, mille raames samuti rakendati genoomiüleseid DNA-seonduvuse uuringuid, tuvastas kõikumised koopiate arvus - DNA-st kustutatud või kopeeritud lõikudes -, mis suurendavad lapse riski haigestuda ASD-sse. Huvitav on, et neid variante leidus rikkalikult geenides, mis kuuluvad kahe bioloogilise raja juurde, millest üks hõlmab sedasama närviraku kleepuvusmolekulide geeniperekonda, milles peitus ka Hakonarsoni esimeses uurimuses esile tõstetud levinud variant. Teine geenikobar, mida koopiate arvu kõikumised mõjutavad, kuulub ubikvitiinide lagundamise raja juurde. Ubikvitiinid on tüüp ensüüme, mis kõrvaldavad ühendusi närvirakkude vahel ning võtavad osa närvirakkude kleepuvusmolekulide töötlemisest ja biolagundamisest - ühendades sel moel kaks eraldiseisvat geenirada.
"Meie avastatud kõikumised koopiate arvus avalduvad kahe geenivõrgustiku juures, millel on tähtis roll kesknärvisüsteemi närviraku-ühenduvuse arengus," ütleb Hakonarson. "Bioloogiliselt nende närviraku-süsteemidega seonduvate geenide leidmine aitab meil mõista autismi tekkepõhjuseid."
Hakonarson lisab, et geeniavaldused klapivad funktsionaalse magnetresonants-tomograafi abil hangitud tõenditega, mille kohaselt võib ASD-dega laste ajurakkude vaheline side olla pärsitud, nagu ka anatoomiauuringutega, mille käigus on autismi põdevate patsientide frontaalsagarates leitud ebanormaalseid arenguid.
"Paljud meie tuvastatud geenidest koondavad oma mõju aju neile osadele, mis autistidest lastel arenevad ebanormaalselt," nendib Hakoranson. "Meie praegused, anatoomiliste ja tomograafiliste uurimustega kooskõlastatud avastused võivad anda mõista, et ASD-d kujutavad endast häireid närvirakkude vahelises sides."
Hakoransoni rühma jätkuv töö keskendub tema sõnul täpse mehhanismi otsimisele, mille alusel antud geneetilised variatsioonid autistilisi häireid põhjustavad. "Näiteks loodame manipuleerida sarnaseid rakukleepuvuse geene hiirtel ja vaadata, kas loomade juures ilmneb selliseid muudatusi ühiskondlikus käitumises, mis võiksid vastata inimkäitumisele." Lisaks on vaja üles leida ka ülejäänud autismigeenid.
"Ehkki meie teadustöö ei too esialgu kaasa otseseid kliinilisi ravimeetodeid, laiendavad avastused meie arusaamist sellest, kuidas autismispektri häired tekivad, ning võivad aja jooksul edendada ennetus- ja varajase ravi strateegiate väljatöötamist," selgitab mõlema uurimuse kaasautor, Philadelphia lastehaigla juurde kuuluva piirkondliku autismikeskuse raviala juhataja ning samas tegutseva autismiuuringute keskuse CAR liige Susan E. Levy.
